建安十三年（208年），丞相曹操南征，大敗左將軍、豫州牧劉備。曹操占領(lǐng)江陵后，給孫權(quán)寫信，直意要取下東吳之地。孫氏陣營內(nèi)部分化為主戰(zhàn)、主和兩派，主戰(zhàn)派以魯肅、周瑜為代表，主和派以張昭為代表。張昭在當(dāng)時(shí)影響力很大，但孫權(quán)卻有意與曹操一戰(zhàn)。此時(shí)，魯肅從江夏帶來劉備的謀士諸葛亮，表明劉備聯(lián)孫抗曹的決心。周瑜及時(shí)返回，說明曹操的種種弊端，戰(zhàn)有望獲勝。孫權(quán)果斷決定，以周瑜、程普為左右都督，與劉備合兵，和曹操?zèng)Q戰(zhàn)。周瑜用黃蓋之謀，以五萬人于赤壁大破曹操軍。戰(zhàn)后，劉備、周瑜等又追擊至南郡，曹操只好撤回北方，留曹仁、徐晃在江陵，派樂進(jìn)鎮(zhèn)守襄陽。
此時(shí)，甘寧在夷陵被曹仁包圍，周瑜采納呂蒙的計(jì)策，留下凌統(tǒng)抵御曹仁，以一半兵力馳救甘寧，獲勝而返。同年，孫權(quán)親率大軍圍困合肥，派張昭攻打九江郡的當(dāng)涂縣。張昭出兵不利，孫權(quán)攻合肥亦未能破城，最后只得退兵。建安十四年（209年），周瑜與曹仁相持已有一年多的時(shí)間。曹仁的軍隊(duì)死傷眾多，最終棄城逃走。孫權(quán)得南郡后，任命周瑜為南郡太守。同年，劉備上表奏封孫權(quán)代理車騎將軍，兼任徐州牧。孫權(quán)與劉備在京口相見，并同意借南郡等予劉備。二人此次會(huì)面，鞏固了孫劉聯(lián)盟。曹操為防范孫權(quán)，強(qiáng)制內(nèi)遷淮南的民眾，引發(fā)江淮十余萬戶百姓驚慌，使其盡皆渡江歸附孫權(quán)。
